Imatinib-Geschichte

Ich ver√∂ffentliche hier die von mir leicht bearbeitete und stark gek√ľrzte Deepl-√úbersetzung eines Textes von 2006 √ľber die Geschichte von Imatinib, dem Wirkstoff in einem Medikament namens Glivec, das gegen Chronische Myeloische Leuk√§mie hilft. Der englischsprachige Originaltext stammt von einer pharmaindustrienahen popul√§rwissenschaftlichen Webseite, fasst dennoch die Fakten der fr√ľhen Entwicklungsgeschichte, die in der Wikipedia zu kurz kommen, gut lesbar zusammen und ist nur noch im Internet-Archiv zug√§nglich. Andere Aspekte rund um Glivec – etwa die Preisproblematik und die K√§mpfe um die Verf√ľgbarkeite von Generika, z.B. in Indien, fallen jedoch unter den Tisch, genauso wie neuere Entwicklungen, Stichwort Resistenzen gegen Imatinib, Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generationen und Medikamentenabsetzversuche aufgrund von Immunreaktionen, wof√ľr neuerdings die k√∂rpereigenen NK-Zellen¬† verantwortlich gemacht werden (Einf√ľhrung: „Die Waffen des Immunsystems: Wie Killerzellen zwischen k√∂rpereigen und k√∂rperfremd unterscheiden„).

Anmerkungen meinerseits in eckigen Klammern: [].
Lesezeit (bei ca. 250 Wörtern pro Minute): etwa 8 Minuten

 

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Imatinib blockiert CML-Enzym, by Boghog, CC BY-SA 3.0, Link

 

Im Jahr 2001 genehmigte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA Glivec, ein Medikament gegen chronisch-myeloische Leukämie (CML), das sich als bahnbrechend erweisen sollte. Was dieses Medikament sowohl stark als auch sanft macht, ist, dass es sich auf die Störung eines bestimmten Proteins konzentriert, das den Krebs verursacht. Diese Spezifität ermöglicht es, dass das Medikament stark ist und gleichzeitig andere Enzyme geschont werden. Molecular Targeting nennt sich dieser Ansatz. Auf menschlicher Ebene bedeutet molekulares Targeting deutlich reduzierte Nebenwirkungen und deutlich erhöhte Überlebenschancen.

Zentral ist vielleicht das Jahr 1990: Damals bekamen Dr. Elisabeth Buchdunger und Dr. J√ľrg Zimmerman, beide von Ciba, das sp√§ter in Novartis aufging, einen Arbeitsauftrag: Verfeinern Sie das Molek√ľl, das das Enzym blockiert, das die chronisch-myeloische Leuk√§mie (CML) ausl√∂st. Tun sie dies, ohne andere Mitglieder derselben Familie, die Kinasen genannt werden, zu sch√§digen. Denn die sind f√ľr die Funktion des K√∂rpers erforderlich. Zwei Jahre und etwa 400 Molek√ľle sp√§ter hatten die beiden ForscherInnen und ihre Kollegen und Kolleginnen STI-571 alias Imatinib entwickelt, das Jahre sp√§ter als Glivec auf den Medikamentenmarkt kommen sollte.

Die Geschichte von Glivec begann eigentlich drei Jahrzehnte zuvor, 1960, als Wissenschaftler der University of Pennsylvania feststellten, dass ein Chromosom in den Blutzellen vieler CML-Patienten k√ľrzer als normal war – es fehlte ein gro√üer Teil seiner DNA. Das Stubby-Chromosom wurde „das Philadelphia-Chromosom“ genannt: Zum ersten Mal wurde ein Chromosomendefekt mit Krebs in Verbindung gebracht. Wissenschaftler hatten damit einen vielversprechenden Hinweis, aber sie hatten noch nicht die Werkzeuge, um diesen Hinweis zu nutzen, um das Geheimnis der CML zu l√∂sen. Dreizehn Jahre sp√§ter war es soweit, als ein Forscher der University of Chicago entdeckte, dass sich das fehlende Ende des kurzen Chromosoms bewegt und mit einem anderen Chromosom fusioniert hatte.

In den 1980er Jahren konnten Wissenschaftler mit Hilfe der Genetischen Kartierung zeigen, dass die beiden Enden der gebrochenen Chromosomen ein krebserregendes Protein produzierten, bekannt als Bcr-Abl. In den Jahren 1986 und 1987 wurde das Protein als Tyrosinkinase identifiziert, eine Art Enzym, das unter anderem das Zellwachstum und die Zellteilung reguliert. Die Zellen, „established from the peripheral blood of a 36-year-old woman with chronic myeloid leukemia (CML) in blast crisis in 1987“, in denen sich das zeigen l√§sst, gibt es bei der Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH zu kaufen, ab 120,- ‚ā¨ pro Portion. Im Labor l√§sst sich mit diesen Zellen der leuk√§mische Mechanismus nachbauen: Bcr-Abl √§ndert die normalen genetischen Anweisungen der Zelle und blockiert das Signal, das den K√∂rper auffordert, die Produktion wei√üer Blutk√∂rperchen einzustellen. L√§uft das im menschlichen K√∂rper ab, dann bedeutet das: Die sich immer schneller und schlie√ülich sogar in unreifem Zustand vermehrenden wei√üen Blutk√∂rperchen verursachen Schmerzen, l√§hmende Krankheiten und allzu oft den Tod. Nur drei von zehn neu diagnostizierten CML-Patienten √ľberlebten damals statistisch mehr als f√ľnf Jahre.

Vor der M√∂glichkeit der t√§glichen Einnahme von Glivec sahen sich die Patienten zwei Behandlungsm√∂glichkeiten gegen√ľber: einer risikoreichen Knochenmarktransplantation oder einer t√§glichen Infusion von Interferon mit Nebenwirkungen, die „wie ein schlimmer Grippefall an jedem Tag des Lebens“ beschrieben wurden. Mit der Entdeckung, dass ein einzelnes Enzym CML verursachen kann, hatte die medizinische Forschung ein klares Ziel. Die Suche nach einem Medikament, das die Tyrosinkinase Bcr-Abl blockieren k√∂nnte, stand auf der Tagesordnung. Ciba-Geigy, der Schweizer Pharmakonzern, dessen Medikamentensparte sp√§ter Teil von Novartis wurde, hatte bereits ein aktives Programm zur Suche nach Molek√ľlen, die krebserregende Tyrosinkinasen hemmen und das auf Brustkrebs und verschiedene solide Tumore abzielte.

Dr. Zimmermann, Medizinchemiker und Dr. Buchdunger, Zellbiologen:

„Aus dem bestehenden Kinase-Programm hatten wir ein Molek√ľl, das eine gewisse Aktivit√§t gegen das Enzym zeigte, aber schwach, nicht-selektiv und toxisch war“, sagt Dr. Zimmermann. „Die Toxizit√§t unterst√ľtzte die Hypothese, dass wir nicht alle Kinasen hemmen sollten. Es gibt Hunderte von Kinasen in einer gesunden Zelle, und viele sind wichtig f√ľr die Haushaltsf√ľhrung, wie z.B. den Stoffwechsel. Wir mussten die Aktivit√§t der Verbindung erh√∂hen und sie so feinabstimmen, dass sie den guten Kinasen nicht schadet.“

Es war eine Teamleistung. Dr. Zimmermann und seine Kollegen w√ľrden ein Molek√ľl entwickeln und synthetisieren, und Dr. Buchdunger und ihre Kollegen w√ľrden das Molek√ľl gegen das krebserregende Enzym testen.

„Sie w√ľrde uns sagen, dass die Verbindung nicht selektiv ist oder dass sie nicht in die Zelle eindringt und ich m√ľsste kommen, um eine andere zu finden“, erinnert sich Dr. Zimmerman. „Ich w√ľrde das Molek√ľl wechseln. Es ist √§hnlich wie bei einem Schl√ľsseldienst, wenn er einen Schl√ľssel passend machen muss. Sie √§ndern die Form des Schl√ľssels und testen ihn. Passt es? Wenn nicht, √§ndern Sie es erneut. Das Molek√ľl muss in eine Tasche des Enzyms passen… Wir mussten es viele Male tun. Das war frustrierend, aber es h√§lt dich am Laufen. Mir pers√∂nlich w√ľrde es langweilig werden, schon wenn ich es nur einmal versuchen m√ľsste. Du lernst aus deinen Fehlern. Man lernt, wie man einen besseren Job machen kann.“

„Man geht von einem Schritt zum n√§chsten“, sagt Dr. Buchdunger. „Wenn Sie eine Verbindung finden, die in Bezug auf Spezifit√§t und Potenz interessant aussieht, dann testen Sie sie auf Toxizit√§t, und Sie hoffen und beten. Dr√ľck mir die Daumen, dass es die n√§chste H√ľrde nimmt.“

Neben der Suche nach einem aktiven und selektiven Molek√ľl mussten die Wissenschaftler auch ein Molek√ľl finden, das oral in Pillenform eingenommen werden konnte.

„Die orale Bioverf√ľgbarkeit war eine gro√üe, gro√üe H√ľrde“, sagt Dr. Zimmermann. „F√ľr uns war es eine Selbstverst√§ndlichkeit. Wir wollten eine bahnbrechende Behandlung, bei der der Patient zu Hause bleiben kann und nicht alle Nebenwirkungen durchlaufen muss. Wir mussten zur√ľck ins Labor, um die Aufnahme des Medikaments zu verbessern, ohne Aktivit√§t und Selektivit√§t zu verlieren.“

Novartis hatte mit Dr. Brian Druker, einem H√§matologen und Onkologen mit spezifischer Expertise in Tyrosinkinasen im Vergleich zu CML und dann dem Dana-Faber Cancer Institute in Boston zusammengearbeitet, um die von Buchdunger und Zimmerman identifizierten Leitsubstanzen zu analysieren. Dr. Drukers Arbeit betonte insbesondere eine Verbindung, und seine Arbeit erm√∂glichte es dem Unternehmen, sich auf diese eine Verbindung zu konzentrieren. Die Verbindung, die zu Glivec werden sollte, wurde 1992 synthetisiert [, nachdem gro√üe Datenbanken bekannter chemisch stabiler Molek√ľle nach passenden Vorbildern zu durchforsten waren – in wissenschaftlichen Artikeln ist immer wieder die Rede von in etwa: „an initial lead compound was identified by the time-consuming process of random screening, that is, the testing of large compound libraries“, so einer der zentralen Artikel zum Thema. Dazu kam die zu dieser Zeit aufgrund neuer digitaler und robotischer M√∂glichkeiten aufkommende Methode des Hochdurchsatz-Screenings zum Einsatz, bei der damals automatisiert an mehreren Hunderten Substanzen biochemische, genetische oder pharmakologische Labortests durchgef√ľhrt werden konnten.1 ]

Mitte der 1990er Jahre ging es um die Vorbereitung klinischer Studien. „Es muss so viel passieren, bevor man es wagt, das Pr√§parat einem Patienten zu geben“, erkl√§rt Dr. Buchdunger. [Leberkrebs bei Versuchen mit Hunden h√§tte beinahe zum Abbruch der Versuche gef√ľhrt. Versuche mit M√§usen und Affen waren vielversprechender. Vielleicht h√§tte es die sich widersprechenden Tierversuche gar nicht gebraucht?] Die erste Phase-I-Studie [klinische Versuche mit Menschen] begann im Juni 1998. Die Ergebnisse dieser Vorstudien waren dramatisch. Fast alle CML-Patienten, die das Medikament einnahmen, reagierten. Die meisten Patienten erlebten eine signifikante Verringerung der Anzahl der wei√üen Blutk√∂rperchen und eine Verringerung oder ein Verschwinden der Anzahl der Zellen, die das krebsausl√∂sende Chromosom enthielten. Dar√ľber hinaus berichteten die Patienten nur √ľber minimale Nebenwirkungen. Die Wirksamkeit des Medikaments verbreitete sich schnell in der CML-Community – durch Mundpropaganda und Internet-Patienten-Chatgruppen.

Eine der Patienten, die durch die Studiendaten ermutigt wurde, war Suzan McNamara. Nach der Diagnose CML im M√§rz 1998 begann Frau McNamara ihren Kampf gegen die Krankheit mit einer Kombinationstherapie aus Hydroxyharnstoff und Interferon. Sie begann, l√§hmende Nebenwirkungen zu erleben, darunter Depressionen, Gewichtsverlust, Haarausfall und M√ľdigkeit, die so schwerwiegend waren, dass sie ihre Arbeit einstellen musste. Sie versuchte, sich f√ľr eine klinische Studie mit Glivec zu registrieren, aber zu diesem Zeitpunkt war die Versorgung nur f√ľr die begrenzte Anzahl von Patienten ausreichend, die f√ľr die Phase I Studie ben√∂tigt wurden. In dem Wissen, was f√ľr einen Unterschied das Medikament f√ľr sie und andere bedeuten k√∂nnte, zirkulierte Frau McNamara eine Petition an Mitglieder der Internet-Support-Gruppe und sammelte etwa 4.000 Unterschriften. In der Petition wurde Novartis aufgefordert, die Entwicklung des Medikaments schneller voranzutreiben. Im Oktober 1999 sandte sie die Petition zusammen mit einem Brief an Dr. Dan Vasella, Chief Executive Officer von Novartis. In dem Schreiben erkl√§rte Frau McNamara, wie ermutigt CML-Patienten zu den Daten aus den Studien waren, und bat darum, die Studien zu erweitern, damit mehr Patienten teilnehmen konnten. Frau McNamara und Tausende anderer CML-Patienten erhielten durch die daraufhin ausgeweiteten Studien Zugang zu Glivec, das damals noch unter dem Code STI-571 lief.

Die positiven Ergebnisse der klinischen Studien veranlassten die U.S. Food and Drug Administration (FDA), dem Medikament die „Fast-Track“-Stufe zu verleihen. Am 10. Mai 2001, zehn Wochen, nachdem der Antrag auf das neue Medikament gestellt worden war, genehmigte die FDA Glivec f√ľr die Behandlung mit Philadelphia chromosom-positiver CML in der Blastenkrise, beschleunigten Phase oder in der chronischen Phase nach Versagen der Interferontherapie. [In Deutschland war der Wirkstoff sp√§testens 2001 im Rahmen von Studien und ein Jahr sp√§ter regul√§r zul√§ssig, wenn die Standardtherapien versagten. Seit 2003 ist Glivec als Standardtherapie bei CML zugelassen. Seit 2017 sind auch in Deutschland Generika auf dem Markt, die teilweise nur ein 20stel des Novartis-Produkts kosten. Auf der Basis der mittlerweile f√ľr Imatinib geschlossenen Rabattvertr√§ge (z.B. TK) sind die Patienten sogar zum Umstieg auf das billigere Generikum verpflichtet. Mehr dazu als Pro und Contra.]

 



Anmerkungen

  1. Hier geht die urbane Legende, dass die entscheidende Datenbank aus der ehemaligen Sowjetunion stammte. Ich finde da keine Belege. Eine vage Ahnung hab ich hier und hier und hier, dass das in die richtige Richtung f√ľhren k√∂nnte – wenn man mit dem mir fehlenden biochemischen Sachverstand und etwas Russisch nachhaken k√∂nnte. Aber Einschl√§giges finde ich nicht. Auff√§llig ist nur, dass h√§ufig die Rede ist vom Screening √ľber Datenbanken, dass diese aber nie als Quellen genannt werden. Die Legende geht so: Im Westen endeckte man mit dem Kausalwirkungsparadigma den Funktionszusammenhang der CML. Im Osten hingegen wurde seriell gearbeitet: Es wurde massenhaft und systematisch synthetisiert, zun√§chst nur mit dem Ziel, zu sehen, was unter bestimmten Bedingungen stabil ist. Diese Syntheseergebnisse wurden in Datenbanken zusammengefasst. Erst nach der „√Ėffnung“ der sowjetischen Pharmaforschung wurden diese Datenbanken f√ľr die westlichen Pharmakonzerne zug√§nglich. Neben automatisierten Screeningstrecken war also auch der Zugriff auf die Datenbanken n√∂tig. Beides wurde erst nach 1990 m√∂glich. []

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